鍺元素與抗腫瘤藥物

唐任寰　胡少文

(北京大學技術物理系　北京　 100871)

摘　要	綜述了有機鍺抗腫瘤藥物，對 β －羧乙基鍺倍半氧化（ Ge － 132 ）和螺鍺在腫瘤學中的作用以及抗癌效應機制作出評價。自 80 年代起至今，又有含硫雜、檸檬酸、氨基酸、苯基鍺化合物，以及鍺酵母、含鍺中草藥等被先後合成出來。在幾類具有生物活性的有機鍺化合物中，仍首推 Ge － 132 、螺鍺及其衍生物為低毒有效抗腫瘤候選藥物。然而對于鍺導致的毒性及其機理仍需進一步加以探討。

關鍵詞	β －羧乙基鍺倍半氧化物， Ge － 132 ，螺鍺，抗腫瘤藥物

　　鍺是位居元素周期表第 IV 主族的准金屬元素，外層電子結構為 4s²4p²，有可利用的 4d 軌道，通常為 4 價。鍺在地殼中的分佈屬于典型的稀散元素，在自然界中有 5 種穩定同位素： ⁷⁰Ge(20.52%)、 ⁷²Ge(27.43%)、 ⁷³Ge(7.76%)、 ⁷⁴Ge(36.54%)、 ⁷⁶Ge(7.76%)。

　　鍺與同族元素類似，易于形成有機化合物， Ge － C 鍵能為 238~247 kJ mol^-1 ，熱穩定性高，可經蒸餾（分餾）、萃取、色譜等方法分離純化。很多植物中都含有限量鍺，如人參、黨參、白芷、枸杞、靈芝草、蘆薈和茶葉等在內。儘管迄今尚不能確定鍺是人體必需的微量元素，但是由于某些藥物的醫療保健作用被認為是與有機鍺有關。 1968 年，長期從事鍺化學研究的淺井一彥等即從人參藥效與有機鍺含量的相關性出發，首次合成了具有廣泛藥理活性的水溶性有機鍺化合物－ β －羧乙基鍺倍半氧化物（ Ge － 132 ）； 1974 年，具有更高抗癌活性的螺鍺被 Rice L.M. 和 Wheeler J.W. 合成出來。 1984 年，劉元方和唐任寰等研究鍺對四膜蟲細胞和啤酒酵母菌生長的促進作用，發現它的有益生化效應，認為制取鍺酵母等作為營養藥物是有價值的。 1986 年，唐任寰等進而指出鍺是有益元素，值得深入追蹤。 ^[1]

　　近年來，日本方面關于鍺的醫療用途及臨床實驗報導很多。美國等著重有機鍺與防癌抗癌作用的研究。中國微量元素鍺研究會 1990 年在上海召開第一屆鍺研討會以來 ^[2] ， " 微量元素 " 雜誌即于 1990 年第 3 期首辟鍺專欄配合。迄今已開過全國性三屆鍺研討會 ^[3][4] ，並與中國有色金屬工業稀有金屬情報网聯合，收到有機鍺方面論文數以百篇計，全面開展了有機鍺化合物從合成、分析、毒理、藥理、生化和臨保健作用的研究，極大地推進了有機鍺生物化學和醫藥學的迅速發展。大有後來居上之勢。

　　在具有生物活性的幾類有機鍺化合物中．迄今首推有機鍺的倍半氧化物、螺鍺及其衍生物為低毒有效抗癌候選藥物。

β －羧乙基鍺倍半氧化物（ Ge － 132 ）

　　自淺井一彥等最早報導具有抗癌活性的有機化合物 Ge － 132 以來，佐藤博、 Shimauchi 、 Suzuki 等用它對艾氏腹水型肝癌鼠進行治療，結果平均存活時間明顯延長。 80 年代以來，國內學者始關注有機鍺的合成及其抗癌活性。 1989 年，南開大學白明章等合成了 15 種鍺倍半氧化物，並研究了它們的抗癌活性；廣州軍事醫學研究所和廣州醫學院藥理研究室隨後也報導了 Ge － 132 。

　　 β －羧乙基鍺倍半氧化（ 2 － Carboxyethyl germanium sesquioxide ）簡稱 Ge － 132 ，化學式為（ GeCH₂CH₂COOH ） 2O3 ，由 6 個鍺原子和 6 個氧原子相間連接而成的十二元環結構單元組成，其中每個鍺原子與 3個橋氧原子聯結成延伸的片層結構，從而使 Ge － 132 具三維网狀結構。它是一種干擾素誘發劑，具抗癌性干擾素的活性。試驗証實，它是一種廣譜抗癌藥物，治療白鼠的腹水肝癌和腫瘤，阻止淀粉樣變性的發生；處理由病毒細胞和原蟲類引起的各種疾病，治療生殖系統癌症，且有免疫調節活性，現已被廣泛地用于各種疾病的試驗治療之中。

　　國內外對不同類型人類腫瘤進行了有機鍺的 I 期和 II 期臨床研究，証實 Ge － 132 在人體內的吸收和分佈方式與大鼠相同。 1985~1988 年國內試用 Ge － 132 治療胃癌、肝癌、肺癌等各種晚期癌瘤達 112 例，它對大部份患者具有穩定作用，顯著減輕症狀。日本對不同類型人類腫瘤的臨床試驗結果，發現對胃癌、肺癌、胰腺癌、子宮癌、乳腺癌、前列腺癌以及多發性骨髓瘤均有較好的療較，未見副作用。而 Ge － 132 的抑瘤活性則與給藥途徑、療程有關。近年有關 Ge － 132 的臨床和抗腫瘤研究分別可見李基俊等 (1995) 、趙薔和苗健 (1995) ^[4] 、文振乾 (1993) ^[5] 、顧生望 (1992) ^[6] 等人的評述。

　　盧朝暉等 (1994) ^[7] 研究了 Ge － 132 對實驗誘發小鼠前胃癌變過程中的免疫作用；陳越等 (1994) 對雞馬立克氏病毒 (MDV) 的抑制效果；尹浩然等 (1994) ^[8] 對阻抑治療胃癌前病變，宋衛生 (1991) ^[9] 對抑制 DMH 誘導大鼠大腸癌、羅慧玲等 (1994) ^[10] 對抑制 EpsteinBarr 病毒抗原表達、梁光裕 (1995) 對胃癌、肺癌的治療等分別作出了有益研究。

　　木村郁郎 (1991) ^[4] 介紹了日本有關 Ge － 132 抗癌防癌效果的研究，認為單獨使用的效果有限，但如作為預防劑使用，則效果明顯。 Kuwabara M (1993) 、 Nakada Y.et (1993) ^[11] 、 SuzukiF (1987) 均對 Ge － 132 的抗癌功效作過研究。

　　嚴文鈺等 (1990) ^[2] 、 Schauss A.G. (1991) ^[12] 、陳風麟 (1995) 、王鐵艷等 (1995) 、朱朝勇等 (1995) 、許蘭文等 (1995) 、楊文秀等 (1995) ^[4] 分別研究了 Ge － 132 的毒性作用。

　　孔祥瑞 (1992) ^[13] 曾概括指出 Ge － 132 的毒性及其在醫療保健中的作用。 Ge － 132 基本上是無毒、無副作用並具有增強免疫功能的物質，我國衛生部已批准它作為食品新資源的保健食品添加劑，在控制量範圍內使用是安全的。但尚未批准有機鍺為新藥，還不能廣泛的作為藥用。此外，英國在注意到鍺的某些毒性時，于 1989 年取締了鍺產品。

　　毛旭峰等 (1995) 和張樹功等 (1995) ^[4] 將 Ge － 132 與天然生物制劑 ZY － 93 － 2 號合用研究對荷瘤小鼠的作用；宋衛生 (1993) ^[8] 嘗試用中華麥鈑石和 Ge － 132 預防大鼠大腸癌。他均獲得一定的效果。

螺鍺

　　螺鍺 (Spirogermanium, SG) 全稱為 8 ， 8 －＝烷基－ 2 －氮雜－ 8 －鍺雜螺 ^[4][5] 癸烷。

　　螺鍺是一種非骨髓抑制性的新型抗腫瘤藥物。對治療淋巴瘤等惡性腫瘤有一定療效，且具有毒性低的優點；它對骨髓、器官移植造成的自免疫疾病有醫療潛能。

　　螺鍺對 Hela 細胞、 K562 細胞等瘤株均有體外殺傷作用；它與 5 － FU 或順鉑化合物有協同作用。動物試驗証實，螺鍺能治療腹腔移植性瓦克氏癌肉瘤，對大鼠乳腺癌和前列腺癌具有中度抑制作用。

　　 80 年代以來，日本、美國、瑞典等國家進行了較廣泛的 I 期和 II 期臨床試驗，表明螺鍺對惡性淋巴瘤、卵巢癌、大腸癌、子宮頸癌、前列腺癌及黑色素瘤療效較佳。

　　王雪和關燁第 (1993) ^[14] 介紹了螺鍺的合成及藥理研究進展。國外 Ettinger D.S.et al (1989) 對螺鍺等的抗腫瘤效應， GoodWin J.W.et al (1987) 對中樞神經系統腫瘤， Bui N.B.et al. (1986) 和 Dexeus F.H.et al (1986) 分別對前列腺瘤， Schulman P.et al. (1984) 對淋巴腺瘤、腎瘤， Kuebler J.P.et al. (1984) 和 Pinnamaneni K.et al (1984) 分別對乳房癌進行了 II 期臨床試驗研究。

　　 Dixon C.et al (1984) ^[15] 曾指出螺鍺對肺部的毒性作用。此外，它對肝、腎、造血系統都有一定毒性。

有機鍺抗癌效應的機制

　　陳紅專等 (1990) ^[2] 、唐任寰等 (1992) 、 (1996) ^[1] 曾就有機鍺化合物的抗癌效應及其可能機制作過評述，大致如下：

3.1　

抑制 DNA 、 RNA 和蛋白質的合成　螺鍺對體內外多種癌細胞株均有直接細胞毒作用。

3.2　

增強機體的免疫功能　研究最多的是 Ge － 132 ，它可使免疫功能低下的人的免疫力逐步恢復正常。其環節可能是： 1. 首先刺激 T 淋巴細胞產生淋巴因子； 2. 淋巴因子活化巨噬細胞變成細胞毒巨噬細胞以及激活自然殺傷細胞 (NK) 活性； 3. 細胞毒巨噬細胞、 NK 細胞等發揮殺傷癌細胞活性。

3.3　

抗突變作用：鍺化合物可能通過抗突變作用表達抗癌效應。 Ge － 132 能抵抗 γ 射線誘發的大腸桿菌 B/rWP2trp 的突變作用。

3.4　

自由基清除作用：從而具有抗衰老的作用。 Harisch (1985) 用低濃乳酸－檸檬酸鍺提高大鼠肝細胞內還原型谷胱甘

(CSH) 水平，它具有防止脂質過氧化物形成以及清除體內代謝所產生粒子的作用。 Nakamura 等 (1987) 研究証實， Ge － 132 體外即具有對活性氧類的清除作用，從而防止活性氧對細胞產生損傷作用。

3.5　

生物電位說：一切病變部位細胞的生物電位均比正常細胞高，癌細胞也是如此，因而它迅速增殖變化。有機鍺化合物中的鍺原子可產生電荷轉移和游離基，自由電子可從高電位癌細胞奪取氫離子，從而降低癌細胞電位，阻抑它的繁殖。

若干具活性的鍺化合物

4.1　

乳酸－檸檬酸鍺

　　這是德國推出的鍺化合物，它對小鼠 S180 肉瘤、黑色素瘤 B16 和 Lewis 肺癌有中度抑瘤效應，對小鼠結腸癌 C － 26 和骨髓瘤 MP － 26a 也有一定抑瘤作用，能顯著延長白血病和結腸癌小鼠的生存時間，降低纖維瘤等的發生率。在 I 期臨床試驗中，它能使子宮惡性腫瘤患者顯著減輕症狀，治療過程中無毒性副反應出現。

4.2　

氨基酸鍺

　　上海第二醫科大學陳紅專等（ 1990 ） ^[2] 對一系列氨基酸化合物作了預試，篩選出具有較強抑瘤作用的賴氨酸鍺（ Ge － 401 ）。李傳毅（ 1991 ）研究了它對小鼠 B 淋巴細胞產生抗體的調節作用。

　　第二軍醫大學葛學美等（ 1994 ）研究了丙氨酸鍺的抗腫瘤活性及免疫效應，結果表明它能明顯延長移植 H22 肝癌腹水症小鼠的生存時間，抑制 S180 肉瘤的生長。

　　上海建材學院高紹儀等（ 1990 ）和第二軍醫大學趙法伋等（ 1990 ） ^[2] 分別研究了氨基酸鍺氧化物（ AGO ）的抗腫瘤活性及其毒性。

4.3　

有機鍺 Ge － M10

　　西安醫科大學陳高平和龐志功等（ 1994 ） ^[16] 用 Ge － M10 或與中草藥的有效成份進行了系列抗腫瘤藥理試驗，表明它能明顯抑制小鼠 S180 移植肉瘤的生長，並對艾氏腹水癌小鼠有明顯延長存活期作用，是一種有希望的免疫性抗癌藥物。

4.4　

其它

　　張樹功等（ 1993 ） ^[3] 合成和試驗了對－（ N ， N －＝甲氨基）苯基鍺倍半氧化物（ Ge － 132 ）的抗腫作用；唐博恒等（ 1994 ） ^[18] 觀察到鍺酵母（ Ge － 168 ）對黃曲霉素 B1 誘發肝瘤有抑制作用；此外， jao S.W.et al （ 1990 ）探討過天然有機鍺的活性，劉元方等（ 1984 ） ^[19] 曾指出鍺酵母的營養價值。

　　在報導過的 200 多種有機鍺化合物之外，近年來，南開大學、中科院長春應用化學研究所相繼合成了 14 種新型有機鍺硫雜五環化合物、 5 類新型有機鍺倍半氧化物及硫化物、 8 種新的 Ge － 132

胺衍物、 2 種鍺氨基酸衍生物、對一（二甲氨基）苯基鍺倍半氧化物及 a －苯基 ─ β ─ （ N－

胺基）乙基鍺倍半氧化物。並將其生物活性、理化特性與 Ge － 132 進行了比較。北京大學合成了一系列新型烷其鍺丙

氨基酸、小

並作了系列生物活性研究。同時，相關的分析測試水平和質量控制亦迅速發展。這些國外很少報導過的新合成有機鍺化合物、為尋找更有效的有機鍺抗癌藥物開拓了新的途徑。此外，韓國 Jang J.J.et al. （ 1989 ）研究過烷基硫雜鍺化合物。

　　其它如

喃鍺衍生物、

鍺化合物、葡萄糖酸鍺等絡合物，也有一定生物活性。無機鍺如 GeO₂ 、 Na₂GeO₃ 等的生化作用及其毒性亦有人進行研究。

　　關于鍺化合物除抗癌作用外，還有在抗衰老、類風濕關節炎、糖尿病、慢性胃炎等方面的試驗。

　　除上述對有機鍺的藥理作用研究外，不久前，顏鈺等（ 1994 ） ^[20] 研究 PET 技術（正電子發射斷層攝像術）和放射性核毒 ⁶⁸Ga 標記化合物作腫瘤陽性顯像劑，由于心肌攝取高、顯影清晰、表明 ⁶⁸Ga ─ BAT ─ TECH 可作為心肌顯像劑，其中 ⁶⁸Ga 由 ⁶⁸Ga 經軌道電子俘獲衰變而來。澳大利亞 Meikle S.R. et al. （ 199 ） ^[21] 使用 200MBq⁶⁸Ge/⁶⁸Ga 發生器實現對乳房瘤的顯像。 Tilbury R.S. et al. （ 1991 ）研究過 ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga 發生器的制作技術。這體現了 PET 技術的發展方向。程琮等（ 1996 ） ^[22] 用圖像細胞分析技術（ ICM ）研究了 Ge － 132 對人乳癌細胞株 BcaP － 37 的生物學作用。

　　綜上所述，國內關于鍺的研究卓有成效，已迅速與國際先進水平齊步。唐任寰等（ 1986 ） ^[1] 曾指出鍺可能是對生命有益的微量元素，繼而秦俊法（ 1993 ） ^[3] 探討了鍺的必需性。迄今，有機鍺化合物－首先是 Ge － 132 和螺鍺已顯示為人類預防和戰勝癌魔的又一潛在武器。繼續開展有機鍺化合物的防癌抗癌療效及其毒理研究將是功德無量的工作。

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